Sci Adv︱欧阳苑等发现导致急性髓细胞白血病发生的重要事件：MSN R295C基因突变

Original 欧阳苑岚翰生命科学 2023-03-10

撰文︱欧阳苑

责编︱王思珍

白血病（leukemia）是一种由造血干/系组细胞基因组发生染色体易位和/或基因突变所引起的恶性血液病。其中，急性髓性白血病（acute myeloid leukemia，AML）作为一种髓系血细胞白血病，是成年人中最常见的白血病类型。该病的特点是大量白血病细胞在骨髓和血液中强势生长累积，并干扰正常血细胞的产生。此外，AML对于化疗药物的耐药性及治疗后高复发率使得该病的治疗仍然是临床上一项巨大的挑战。因此，解析AML的发病原因对AML的治疗具有重要的临床意义。多年来，科学家们对AML的发病原因进行了深入探索并发现了一系列与AML致病相关的基因突变。研究提示，AML的发生多遵循“二次打击学说”，即正常造血干/系组细胞需要经历两次突变才能够完全转化成为白血病细胞[1]。然而，两次打击事件各自在AML发展中的作用以及它们之间的相互关系仍然需要进一步的研究。

2022年4月20日，来自瑞典隆德大学的David Bryder教授领导的课题组在Science Advances 上发表了题为“A somatic mutation in moesin drives progression into acute myeloid leukemia”的研究。David Bryder 教授领导的团队长期致力于造血干/系组细胞在正常造血中的功能及正常细胞是如何发展成白血病细胞的研究。在此项研究中，团队成员欧阳苑等人发现了新的与AML进展相关的二次打击事件，为深入认识AML的发病原因及过程提供了重要的理论依据。

据该论文的第一作者兼通讯作者欧阳苑解释，他们最初的目的是揭示在AML形成之前的那段时间内造血干/系组细胞基因组所发生的改变，从而找到导致疾病发生的原因。在该研究组所构建的AML动物模型中，造血系组细胞内所导入的白血病相关融合基因MLL-ENL的表达能够模拟AML发生过程中的首次打击事件[2]。有意思的是，他们发现该动物模型AML发展过程中存在 “克隆进化”（clonal evolution）和“优势克隆” （dominant clone），这与临床上AML患者中的发现非常相似（图1）。这一发现使得作者们相信该动物模型能够非常完整地模拟人类AML的发病过程。

图1 AML中存在的“克隆进化”（clonal evolution）和“优势克隆” （dominant clone）

（图源：O Yuan et al.,Sci Adv, 2022）

接下来，通过利用全外显子测序欧阳苑等人进一步探索了可能与AML发展有关的二次打击事件/突变。他们发现了高达65.6%的AML病例存在位于X染色体上的Moesin（MSN）基因特定点突变：MSN R295C（图2）。欧阳苑提到，该单基因特定点突变以如此的高频率发生是出乎他们意料的。但是，同时也提示了AML发展过程中二次打击事件/突变的重要性。

图2 MSN R295C 突变在AML中高频出现

（图源：O Yuan et al., Sci Adv, 2022）

在接下来的研究中，他们更深入地了解了MSN R295C突变在AML中的作用和功能。通过将该突变整合到疾病模型中，他们发现AML的进展显著加速（图3A,B）。此外，仅凭该突变本身并无法启动AML的发展。事实上，它需要在首次突变事件的基础之上来发挥作用。这些结果证明，该突变不仅促进了AML的发展，并且它对已经完成转化的AML细胞功能也至关重要。迄今为止，这种突变尚未在人类 AML 患者中广泛发现，但是在其他类型癌症患者中发现的该基因相关突变，表明该基因突变可能在其他癌症中发挥作用（图3C）。此外，他们对MSN R295C突变对蛋白结构及功能的影响，及其作用的下游靶向分子也进行了探索。结果表明，MSN R295C突变的致病功能与RAS信号通路密切相关。

图3 MSN R295C 突变及其它相关突变类型显著促进AML进展

（图源：O Yuan et al., Sci Adv, 2022）

图4 AML疾病发展过程及分子机制

（图源：O. Yuan）

文章结论与讨论，启发与展望

综上所述，二次打击事件/突变对急性髓性白血病（AML）的发生至关重要（图4）。该发现为AML进展速度的差异提供了一个合理的解释，获得这些二次打击事件所需要的时间可能对AML的发生和进展很重要。此外，通过靶向清除已经完成转化的AML细胞中的二次突变能够显著降低AML细胞的恶性程度，这为AML治疗提供了一种潜在的、新型的治疗方法。

彻底阐明首次打击事件和二次打击事件在AML疾病发展中的作用，它们的发生及功能是否存在相互影响，它们作为新型靶标在AML治疗中的潜能仍然需要进一步的研究。遗憾的是，这些问题确实无法在人类AML患者身上进行研究。因为AML患者在诊断时，白血病细胞已经完成转化并且携带了两次打击事件。作者们希望在本研究中所采用的实验方法和策略可以用来指导其他想要回答类似问题的研究者。另外，本文作者们想要提醒所有使用动物模型的研究者，在人们所构建的动物模型中，模拟的只是首次打击事件。而最终所观测到的疾病发生其实是两次打击事件的共同结果。二次打击事件，往往是在动物模型体内自行获得，很难被控制。然而，这并不一定意味着动物疾病模型与人类疾病之间的差异性。恰恰相反，尽管事件本身可能在动物模型和人类疾病之间存在差异，但是它们对细胞功能所产生的影响很可能是一致的，正如本研究中所发现的这样。

原文链接：https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.abm9987

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这项工作得到了瑞典癌症协会（Swedish Cancer Society）、瑞典医学研究委员会（Swedish Medical Research Council）、Tobias基金会和欧洲研究委员会（European Research Council）研究项目经费的支持。

第一作者并通讯作者欧阳苑（左），通讯作者David Bryder（右）

（照片提供自：David Bryder实验室）

David Bryder实验室隶属于隆德大学生物医学干细胞研究中心。该课题组长期从事造血干/系组细胞在正常造血系统发育和疾病状态下的功能及分子调控。更多详情请参观课题组介绍网站：https://www.lunduniversity.lu.se/lucat/group/v1000551 。

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